Chapter 31 Chapter 31 — 2019 酪胺酸激酶抑制劑於放射性碘難治分化型甲狀腺癌治療手冊
📅 最後更新：2026-04-30（v0.2 新增章 — 2019 CSEM/核醫/頭頸/內分泌外科 4 學會 TKI in RAI-refractory DTC 手冊納入） 📦 Tier：中章（4 學會聯合手冊 / 跨內分泌+核醫+外科+頭頸） 📚 主軸：rrDTC（RAI-refractory differentiated thyroid cancer）認定 + ATA 2015 + Martinique 共識、Sorafenib + Lenvatinib 兩線標靶、SELECT/DECISION 兩個 phase III、副作用六大金剛（HTN / 蛋白尿 / 手足症 / GI / fistula / 心肝）+ TSH 升 / 低血鈣監測、台灣健保給付要點
本章定位：fellow 必看，2019 年 CSEM + 中華民國核醫學學會 + 台灣頭頸部腫瘤醫學會 + 台灣內分泌外科醫學會四大學會聯合出版的 TKI 治療手冊；本書搭配 ATA 2015 DTC、ATA 2025 DTC（cross-ref ch30）、NCCN Thyroid Carcinoma 2024、ESMO 2019 thyroid cancer 等指引。
31.1 0. 章首速覽
一句話：rrDTC 是 fellow「DTC 全光譜中需要從核醫 / 外科切換到 oncology 思維」的關鍵階段——TKI 不是治癒、是 PFS 延長；副作用管理（HTN + 蛋白尿 + 手足症）影響病人能不能耐受到下一條治療。
適用對象：內分泌新陳代謝 fellow、核醫科、頭頸外科、腫瘤科聯合會診、藥師劑量管理、急診評估 TKI 副作用。
讀完本章你會知道：
- rrDTC 4 大認定條件（Martinique 共識 + ATA 2015）
- 何時開始 TKI、何時停 / 切換
- Sorafenib（DECISION）vs Lenvatinib（SELECT）試驗結果差異
- 兩支藥起始劑量 + 減量階梯
- 副作用六大金剛 + 處置時機
- 台灣健保給付條件
- TKI 期間 TSH suppression / 低血鈣 / Tg 追蹤策略
- 第二代 TKI（cabozantinib、selpercatinib for RET、larotrectinib for NTRK）位置
31.2 1. Key Points（10 點）
① rrDTC 認定（Martinique + ATA 2015 整合）： - (a) 病灶不攝取 RAI（基線 whole body scan 陰性 + diagnostic scan 陰性） - (b) 治療後 RAI 喪失攝取力 - (c) 病灶部分攝取 RAI 但仍進展 - (d) 累積 RAI 劑量 600 mCi 以上仍進展 - 上述任一即 rrDTC，需考慮 systemic therapy
② TKI 治療時機（不是診斷即用）：rrDTC + 進展性疾病（progressive disease，依 RECIST 1.1：12-14 個月內病灶 ≥ 20% 增大或新病灶）+ 病灶造成 / 預期將造成症狀；穩定的 rrDTC 可繼續 active surveillance（不立即用藥）。
③ Sorafenib（蕾莎瓦 / Nexavar）DECISION trial：417 例 rrDTC，sorafenib vs placebo PFS 10.8 vs 5.8 個月（HR 0.59，p < 0.0001）；ORR 12% vs 1%；OS 無顯著延長（crossover）。起始 400 mg PO BID。
④ Lenvatinib（樂衛瑪 / Lenvima）SELECT trial：392 例 rrDTC，lenvatinib vs placebo PFS 18.3 vs 3.6 個月（HR 0.21，p < 0.001）；ORR 65% vs 2%；OS 無顯著延長（crossover）；65 歲以上次群組 OS 也獲益。起始 24 mg PO QD。
⑤ 副作用六大金剛： - 高血壓（30-70%）：監測 baseline + 每週 BP；ACEi/ARB 為一線（保留腎）+ DHP-CCB - 蛋白尿 / 腎毒性（30%）：每月測 spot UPCR；持續 > 1 g/day 暫停 + 減量 - 手足皮膚症候群（HFSR）（30-50%）：尿素軟膏 + 修剪硬皮 + 棉手套；嚴重暫停減量 - GI 副作用 + 食道氣管瘻管 fistula（< 5% 但致命，氣管侵犯腫瘤者特別注意） - 心衰 / QT 延長（10-15%）：baseline ECHO + ECG，每 3 月追 - 肝腎毒性 + 出血：監每月 LFT/CBC/PT；活動性出血禁忌
⑥ TKI 期間 TSH 異常上升處置：起始 21-33% 病人 TSH 升 > 0.5（lenvatinib 高達 61.5%）；機制為 LT4 absorption / clearance 改變 + 殘餘甲狀腺被 TKI 破壞；LT4 加量維持 TSH < 0.1 mIU/L（DTC 高風險族群目標）。
⑦ TKI 期間低血鈣（6.9% lenvatinib）：機制為 PTH suppression / Ca renal handling 改變；定期測 Ca + Mg + 25(OH)D；補 Ca + 活性 D。
⑧ 減量階梯（毒性管理）：lenvatinib 24 → 20 → 14 → 10 mg；sorafenib 400 mg BID → 200 mg BID → 200 mg QD；停藥條件：grade 3 不可恢復 / grade 4 / 危及生命副作用。
⑨ 台灣健保給付（2019 後逐步開放）：(a) sorafenib / lenvatinib 局部晚期或轉移性進展性 rrDTC、(b) 多線藥物用藥順序需事前審查、(c) 副作用減量需通報持續處方。
⑩ 第二代 TKI 與 mutation-driven therapy：(a) Cabozantinib for MTC（FDA 已核准）+ rrDTC（FDA 2021 核准 lenvatinib/sorafenib 失效後）；(b) Selpercatinib / Pralsetinib for RET fusion rrDTC + RET-mutant MTC；(c) Larotrectinib / Entrectinib for NTRK fusion；(d) Dabrafenib + Trametinib for BRAF V600E anaplastic 甲狀腺癌或 BRAF-mutant rrDTC（redifferentiation 試驗中）；做 NGS 找驅動基因為新標準。
31.3 2. 必背數字總表
31.3.1 2.1 rrDTC 認定條件（Martinique + ATA 2015）
| 條件 | 說明 |
|---|---|
| 病灶基線 RAI 不攝取 | Diagnostic / post-therapy WBS 陰性 |
| 治療後 RAI 喪失攝取 | 原本攝取的病灶失去攝取 |
| 病灶部分攝取 RAI 仍進展 | RECIST 1.1 進展 |
| 累積 RAI 600 mCi 以上仍進展 | ATA 2015 經驗 cutoff |
| 進展性疾病 (PD) 定義 | 12-14 個月內病灶 ≥ 20% 增大或新病灶（RECIST 1.1） |
31.3.2 2.2 TKI 起始 + 階梯
| 藥物 | 起始劑量 | 減量階梯 |
|---|---|---|
| Sorafenib (Nexavar) | 400 mg PO BID | 200 mg BID → 200 mg QD |
| Lenvatinib (Lenvima) | 24 mg PO QD | 20 → 14 → 10 mg QD |
| Cabozantinib | 60 mg PO QD（DTC） | 40 → 20 mg QD |
| Selpercatinib (RET) | 160 mg PO BID | 120 → 80 mg BID |
31.3.3 2.3 試驗結果
| 試驗 | 藥物 | n | PFS (vs placebo) | ORR | OS |
|---|---|---|---|---|---|
| DECISION | Sorafenib | 417 | 10.8 vs 5.8 月（HR 0.59） | 12% vs 1% | 無顯著（crossover） |
| SELECT | Lenvatinib | 392 | 18.3 vs 3.6 月（HR 0.21） | 65% vs 2% | 65+ 次群組 OS 顯著 |
31.3.4 2.4 副作用發生率 + 監測頻率
| 副作用 | Lenvatinib | Sorafenib | 監測 |
|---|---|---|---|
| 高血壓 (任 grade) | 67-72% | 31-41% | 每週 BP × 6 週後每月 |
| 蛋白尿 | 31% | 18% | 每月 spot UPCR |
| 手足皮膚症候群 | 32% | 76% | 每月皮膚評估 |
| 疲勞 | 67% | 50% | 病人主訴 |
| 腹瀉 | 67% | 69% | 病人主訴 |
| 噁心嘔吐 | 41% | 18% | 病人主訴 |
| TSH 異常上升 | 61.5% | 33% | 每月 TSH |
| 低血鈣 | 6.9% | < 5% | 每月 Ca, Mg, 25(OH)D |
| Fistula 食道氣管瘻管 | < 5% (有 trachea 侵犯者風險高) | < 5% | 影像追蹤 |
31.4 3. 治療演算法（文字流程圖）
31.4.1 3.1 rrDTC 評估 → TKI 啟動流程
- DTC 病人術後 RAI 治療 + LT4 抑制；定期 Tg + 影像追蹤
- 出現可疑復發 → 影像（頸部 US + CT/MRI + 18F-FDG PET）+ Tg/抗 Tg
- 確診遠端轉移或不能切除局部復發 → 評估 RAI 反應
- RAI WBS 陰性或 Martinique/ATA 條件成立 → rrDTC 確認
- 進展性 PD（RECIST 1.1）+ 病灶造成或預期造成症狀 → 啟動 TKI
- 沒進展或無症狀 → active surveillance + 每 3-6 月影像 + Tg
- 啟動 TKI 前：基線 BP + 心電圖 + ECHO + LFT/腎/CBC + UPCR + Ca/Mg/25(OH)D + LT4 dose review
- 多學科討論藥物選擇：lenvatinib（多數情境一線，PFS 較長）vs sorafenib（病人 BP 控制困難 / 失敗於 lenvatinib 時）
31.4.2 3.2 TKI 副作用管理階梯
- 高血壓：BP > 140/90 → ACEi/ARB（lisinopril 5-10 mg QD 起）+ DHP-CCB（amlodipine 5-10 mg QD）；目標 < 140/90；嚴重 grade 3 BP > 160 + 藥物多重 → 暫停 TKI 直到 BP ≤ 150/100
- 蛋白尿：UPCR < 1 g/g 監測；1-3 g 暫停 TKI 1-2 週後 50% 減量；> 3 g 停藥不再用
- HFSR：grade 1-2（紅 / 痛 / 水泡 < 2 cm）→ 尿素軟膏 + 修剪 + 棉手套 + 避燙水；grade 3（功能影響）→ 暫停 1-2 週 + 減量；grade 4 → 停藥
- 腹瀉：loperamide PRN；grade 3-4（脫水 / 住院）→ 暫停 + IV 補液；減量重啟
- TSH 升高：LT4 加 25-50% 維持 TSH < 0.1（高風險 DTC）；每月測 + 必要時 weekly
- 低血鈣：補 Ca + 活性 D（補 25(OH)D）+ 若 ≤ 7.5 → IV Ca gluconate
- 食道氣管瘻管：高風險者（trachea 侵犯）影像每 1-2 月追；出現咳嗽 / 出血 / 吞嚥困難立即影像 + 多學科處置
31.4.3 3.3 TKI 失效後二線選擇（NGS-driven）
- Lenvatinib 一線失效 → NGS 找驅動 mutation
- RET fusion → selpercatinib 160 mg BID 或 pralsetinib 400 mg QD
- NTRK fusion → larotrectinib 100 mg BID 或 entrectinib 600 mg QD
- BRAF V600E → dabrafenib + trametinib（anaplastic 為主、rrDTC 為 redifferentiation 試驗）
- 無 actionable mutation → cabozantinib 60 mg QD 或 sorafenib 400 mg BID 或臨床試驗
- 維持 TKI 期間持續 LT4 抑制 + supportive care
31.5 4. Cases（fellow 自學模擬，3 例）
31.5.1 Case 1：rrDTC 啟動 lenvatinib
62 歲女性，PTC s/p total thyroidectomy + central neck dissection 5 年前；累積 RAI 350 mCi；Tg 從 5 升到 28；CT 發現肺多發 0.5-1.2 cm 結節 + 縱膈淋巴結 2 cm；diagnostic WBS 陰性 → rrDTC 確認；6 個月 CT 病灶增大 35% → 進展性疾病。
處置： - 多學科討論（內分泌 / 核醫 / 頭頸 / 腫瘤）→ lenvatinib 24 mg QD - 基線 BP 130/82 + UPCR 0.2 + LFT 正常 + ECG QTc 410 + ECHO 正常 - 啟動後第 2 週 BP 158/96 → amlodipine 5 mg QD + lisinopril 5 mg QD → BP 140/85 OK - 第 4 週 TSH 升至 1.5（原本 0.1），LT4 從 175 加到 200 μg → 4 週後 TSH 0.08 OK - 第 8 週手腳腫脹紅痛 grade 2 → 尿素軟膏 + 暫停 7 天減量至 20 mg QD → 持續 - 6 月後 CT 病灶縮小 25% → 反應 + PFS
31.5.2 Case 2：Sorafenib 副作用劇烈轉換
55 歲男性，rrDTC 多發肺轉移，sorafenib 400 mg BID 起始；3 週後嚴重 HFSR grade 3 + 腹瀉 grade 3 + BP 控制 OK。
處置： - 暫停 sorafenib 7 天 + 減量 200 mg BID 重啟 - HFSR 改善 grade 1，但 6 週後 HFSR 再 grade 3 - 200 mg QD 重啟，3 週後 grade 2 OK + 持續 - 6 月評估 PFS 達標 + 病灶穩定 - 病人偏好繼續低劑量 sorafenib，避免換 lenvatinib（曾聽說 BP 副作用較重）
31.5.3 Case 3：NGS 找 RET fusion → selpercatinib
48 歲女性，PTC s/p total thyroidectomy + RAI 累積 500 mCi、lenvatinib 一線 14 個月後進展。
處置： - NGS（FoundationOne 或在地）→ CCDC6-RET fusion (+) - 切換 selpercatinib 160 mg BID - Baseline BP / LFT / QTc OK - 4 週後 ORR > 50%（RECIST 1.1）+ Tg 從 800 降到 250 - 副作用：輕度 HTN（lisinopril 5 mg）+ AST/ALT 輕升（持續監測） - 6 月後 PFS + Tg 35（接近 normalize）+ QoL 顯著改善
31.6 5. Pearls（6 條）
① rrDTC 不是「診斷即用 TKI」——多數 rrDTC 病人病程緩慢，進展性疾病 + 症狀風險才啟動；穩定病灶用 active surveillance + LT4 suppression + 影像 / Tg 追蹤就好，避免不必要副作用。
② TKI 期間 BP 升高別停藥先治高血壓——HTN 是預期副作用、降壓藥多有效（ACEi/ARB + CCB）；只有藥物多重失敗 + grade 3 才暫停 TKI。過早停 TKI 等於放棄 PFS。
③ TSH 升高在 lenvatinib 上特別常見（61%）——機制為 LT4 absorption 改變 + 殘餘甲狀腺被破壞；TKI 啟動 2-4 週後就要測 TSH，LT4 加 25-50% 是常規。
④ Trachea 侵犯腫瘤啟動 lenvatinib 要特別小心 fistula——氣管 / 食道瘻管雖然 < 5% 但致命；建議多學科討論 + 必要時 trachea stent / surgery 先做、影像每 1-2 月追。
⑤ NGS 在二線是新標準：lenvatinib / sorafenib 失效後找 actionable mutation（RET、NTRK、BRAF、ALK）→ 改 mutation-targeted therapy 反應率多遠高於非選擇性 TKI；fellow 應主動建議做 NGS。
⑥ 健保給付要事前審查 + 副作用通報——劑量減量必須有醫師說明 + 影像進展證據；轉換藥物（lenvatinib → sorafenib）也要書面理由；免得健保撥付被退或要求補件。
31.7 6. MCQ（8 題）
31.7.1 Q1
rrDTC 認定錯誤為？
- A. 病灶 RAI 不攝取
- B. 治療後 RAI 喪失攝取
- C. 累積 RAI 600 mCi 以上仍進展
- D. 任一肺轉移就直接啟動 lenvatinib
- E. 病灶部分攝取 RAI 仍進展
Ans: D 解析：rrDTC 確認 + 進展性疾病（RECIST 1.1）+ 症狀風險才啟動 TKI；穩定病灶 active surveillance。
31.7.2 Q2
Lenvatinib SELECT trial 結果最不正確？
- A. PFS 18.3 vs 3.6 月
- B. ORR 65% vs 2%
- C. HR 0.21 PFS
- D. OS 全人群顯著延長
- E. 65+ 次群組 OS 顯著
Ans: D 解析：SELECT trial OS 主分析無顯著（crossover 影響）；但 65+ 次群組 OS 獲益。整體 PFS 大幅延長。
31.7.3 Q3
Lenvatinib 起始劑量為？
- A. 4 mg QD
- B. 14 mg QD
- C. 24 mg QD
- D. 40 mg QD
- E. 80 mg QD
Ans: C 解析：Lenvatinib 起始 24 mg QD；副作用減量階梯為 20 → 14 → 10 mg QD。
31.7.4 Q4
TKI 副作用六大金剛最不適切？
- A. 高血壓
- B. 蛋白尿
- C. 手足皮膚症候群
- D. 低血壓 hypotension
- E. 食道氣管瘻管 fistula
Ans: D 解析：TKI 副作用以高血壓為主（lenvatinib 67-72%）；低血壓非典型 TKI 副作用。
31.7.5 Q5
TKI 啟動 4 週 TSH 從 0.1 升到 1.5，LT4 175 μg。下列最合理？
- A. 不處置
- B. LT4 加 25-50%（200 μg）+ 4 週後重測
- C. 改 T3 直接補
- D. 暫停 TKI
- E. 加 methimazole
Ans: B 解析：TKI 期間 TSH 升因 LT4 absorption / clearance 改變 + 殘餘甲狀腺被破壞；高風險 DTC 維持 TSH < 0.1 → LT4 加 25-50% 是標準處置。
31.7.6 Q6
TKI 高血壓處置最不合理？
- A. ACEi/ARB 為一線
- B. DHP-CCB（amlodipine）為輔
- C. 目標 BP < 140/90
- D. BP 142/90 立即停 TKI
- E. 多重藥物失敗 + grade 3 BP 才暫停 TKI
Ans: D 解析：BP 升是預期副作用、應降壓藥治療不要先停 TKI；過早停 TKI 等於放棄 PFS。
31.7.7 Q7
NGS 二線標靶最適切配對？
- A. RET fusion → larotrectinib
- B. NTRK fusion → selpercatinib
- C. BRAF V600E → cabozantinib
- D. RET fusion → selpercatinib / pralsetinib
- E. NTRK fusion → dabrafenib + trametinib
Ans: D 解析：RET fusion → selpercatinib / pralsetinib；NTRK fusion → larotrectinib / entrectinib；BRAF V600E → dabrafenib + trametinib。
31.8 7. Reference + Cross-ref
31.8.1 7.1 章節對應 PDF 章
| PDF 章 | 對應 v0.2 章節段 |
|---|---|
| 一、放射性碘難治分化型甲狀腺癌 | KP #1、§ 2.1、§ 3.1 |
| 二、TKI 應用 - 原理 + 時機 | KP #2-4、§ 2.3、§ 3.1 |
| 三、副作用管理（HTN / 蛋白尿 / HFSR / GI / TSH / 低血鈣） | KP #5-7、§ 2.4、§ 3.2 |
| 四、案例分享 | Cases 1-3、Pearls 全段 |
31.8.2 7.2 Cross-ref 到 v0.1 + v0.2 章節
- 與 ch30（ATA 2025 DTC）：本章 KP #2 進展性 PD 認定 + ATA 2025 對 RAI-refractory 流程
- 與 ch27（甲狀腺介入治療）：局部復發 + 不能再手術病人，消融與 TKI 為兩種互補選項
- 與 ch29（CSEM 2015 ATA + CAD 系統）：歷史背景 + 台灣本土經驗
- 與 ch22（副甲狀腺）：TKI 期間低血鈣機制 + 補 Ca + 活性 D
- 與 ch23（腦垂體）：rrDTC 病人若有 brain mets 評估 + 腦垂體軸異常 / TSH 控制
31.8.3 7.3 國際指引對照
- ATA 2015 DTC Guidelines：本章 § 2.1 rrDTC 認定 + § 3.1 進展性 PD 啟動條件
- ATA 2025 DTC Guidelines（cross-ref ch30）：本章 § 3.3 NGS-driven 標靶為新標準
- NCCN Thyroid Carcinoma 2024：本章 § 2.2 + § 2.3 藥物階梯 + 二線選擇
- ESMO Thyroid Cancer 2019 + 2024 update：本章 § 3.2 副作用管理 grade 系統
- Martinique 共識：本章 § 2.1 RAI 難治 4 條認定